Covid-19: un possibile bersaglio farmacologico per limitare le complicanze cliniche più gravi

Rilanciamo un interessante articolo pubblicato su Medical Facts.

In un precedente articolo vi abbiamo descritto come una delle principali cause dell’aggravarsi del quadro clinico in COVID-19, la malattia causata dal nuovo coronavirus SARS-CoV-2, è l’insorgenza di una vera e propria tempesta infiammatoria. In seguito all’infezione da coronavirus alcuni pazienti producono una quantità di citochine infiammatorie moderata, ma sufficiente ad attivare il sistema immunitario contro il virus, andando incontro a remissione dalla malattia. In altri pazienti (soprattutto, ma non solo, in una percentuale significativa di anziani e di chi soffre di alcune patologie pre-esistenti) le citochine infiammatorie vengono invece prodotte in quantità esagerate. Questo danneggia le cellule dell’epitelio polmonare e crea delle voragini nelle pareti dei vasi che irrorano i polmoni, provocando un forte accumulo di liquido nei polmoni stessi. Questi pazienti vanno quindi incontro a sindrome da distress respiratorio acuto, necessitando della terapia intensiva con ventilazione meccanica. Nei casi peggiori, quantità particolarmente elevate di citochine infiammatorie fuoriescono dai polmoni e tramite il sangue riescono a raggiungere e a colpire anche gli altri organi provocando la sindrome da disfunzione multiorgano, che diminuisce drammaticamente la probabilità di sopravvivenza.

Un attore di prim’ordine nella tempesta infiammatoria

Le tempeste infiammatorie sono caratterizzate da un eccessivo rilascio di una vasta serie di citochine. Alcune di esse svolgono funzioni ridondanti e sono spesso inter-scambiabili tra loro, altre invece sono uniche nel proprio genere. Inoltre, alcune sono specializzate in una o poche funzioni, altre sono in grado di svolgere più azioni contemporaneamente. Infine, alcune sono attive solo in alcuni casi, altre sono trasversali a diverse tempeste infiammatorie, indipendentemente da quale sia la causa scatenante. Quell’attore a cui è stata assegnata una parte che solo lui è in grado di interpretare, quell’attore che sa sia recitare, sia cantare, sia ballare, quell’attore che viene scritturato sempre, indipendentemente da quale sia lo spettacolo in questione, ecco quell’attore lì nelle tempeste infiammatorie è l’interleuchina-6.

In seguito all’infezione virale questa citochina infiammatoria viene rilasciata da diversi tipi cellulari, tra cui le cellule dendritiche e i macrofagi del sistema immunitario innato. Una volta prodotta, l’interleuchina-6 lega il suo recettore IL-6R, presente sulla superficie di varie cellule, ingaggiandole in questo modo in numerose azioni pro-infiammatorie, tra cui: produzione della proteina VEGF da parte dei fibroblasti, con conseguente risposta da parte delle cellule endoteliali dei vasi sanguigni e aumento della permeabilità dei vasi stessi; produzione di proteine pro-infiammatorie e pro-coagulanti nel fegato; produzione di anticorpi diretti contro il virus da parte dei linfociti B ; attivazione dei linfociti Th17, in grado di eliminare le cellule infettate dal virus.

Questo ci fa capire perché un’azione moderata e transitoria dell’interleuchina-6 è preziosa per attivare il sistema immunitario. Possiamo però anche capire perché l’azione esagerata e cronica di questa citochina che caratterizza le tempeste infiammatorie provoca effetti devastanti. Oltre a causare un’eccessiva permeabilità dei vasi, con conseguente accumulo di fluidi negli organi, un’azione esagerata di interleuchina-6 può nel tempo attivare il sistema immunitario in modo aberrante portandolo a produrre anticorpi e linfociti T non più soltanto contro gli agenti infettivi, ma anche contro le nostre stesse proteine. Da qui il ruolo chiave dell’ interleuchina-6 (e delle tempeste infiammatorie in generale) in diverse malattie autoimmuni, tra cui l’artrite reumatoide. Malattie in cui il sistema immunitario perde il controllo e attacca i nostri stessi organi.

Un anticorpo per spegnere la tempesta

Dato il ruolo chiave dell’interleuchina-6 nell’orchestrare la tempesta infiammatoria caratteristica di molte malattie autoimmuni, diversi farmaci sono stati messi a punto negli anni per bloccare l’attività di questa citochina. Uno dei più efficaci è tocilizumab, un anticorpo monoclonale che è stato ingegnerizzato in laboratorio per legare IL-R6, il recettore che normalmente viene riconosciuto dall’interleuchina-6. In questo modo questa citochina, trovando il proprio recettore cellulare occupato dalla presenza dell’anticorpo, non riesce più ad attivare le cellule bersaglio e ad esercitare la propria azione pro-infiammatoria. Tocilizumab viene comunemente utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide, in caso di inefficacia o di tossicità di altri farmaci anti-infiammatori, rallentando il decorso della malattia. E’ inoltre utilizzato per trattare altre malattie autoimmuni e anche per contrastare la tempesta infiammatoria che può scatenarsi -nell’ambito dell’immunoterapia tumorale mediata da CAR-T.

Bloccare l’interleuchina-6 in COVID-19

Dopo aver osservato che rispetto a chi sopravviveva a Covid-19, chi moriva presentava durante tutto il decorso della malattia livelli di interleuchina-6 molto più alti ed ulteriori parametri clinici tipici di una tempesta infiammatoria, un’equipe di medici dell’ospedale cinese di Wuhan ha provato a trattare un piccolo numero di pazienti con tocilizumabNella maggioranza dei casi i medici cinesi hanno riportato un significativo miglioramento del quadro clinico. In seguito a questi primi risultati incoraggianti la Commissione Sanitaria Nazionale Cinese nelle ultime linee guida ha approvato l’utilizzo di Tocilizumab per il trattamento dei pazienti COVID-19 con danni polmonari e livelli di IL-6 sopra la norma. Un trial clinico per studiare l’efficacia e la sicurezza di questo farmaco su un più ampio numero di pazienti Covid-19 è appena stato istituito. Anche in Italia diversi ospedali  stanno provando a trattare con Tocilizumab alcuni dei pazienti Covid-19 più gravi. Secondo quanto riportato dai medici coinvolti, in diversi casi questo trattamento sembra dare dei primi apprezzabili miglioramenti. Un’analisi più lunga nel tempo e su un più ampio numero di pazienti servirà per trarre delle conclusioni.

Nel frattempo, proviamo però a ragionare insieme su cosa possiamo aspettarci e su cosa non possiamo aspettarci dall’applicazione di questo farmaco a Covid-19. Come avrete capito, questo farmaco non è un vaccino. Non aiuta cioè a creare una risposta immunitaria contro il virus in chi non ha ancora incontrato il virus, perciò non potrà essere somministrato ai non infetti a scopo precauzionale.

Tocilizumab non è neanche un farmaco antivirale: non bersaglia il virus in sé, ma bloccando l’azione dell’interleuchina-6 evita che il sistema immunitario reagisca al virus in maniera spropositata danneggiando il nostro organismo. Possiamo quindi aspettarci che, nei pazienti che in seguito all’incontro con il coronavirus scatenano una reazione immunitaria spropositata, questo farmaco possa aiutare a spegnere la tempesta infiammatoria in corso, ma non possiamo aspettarci che questo basti ad eliminare il virus.

A questo proposito, è importante ricordare che normalmente l’interleuchina-6 aiuta a sviluppare anticorpi e linfociti T contro gli agenti infettivi. Soltanto in chi (per età, malattie pre-esistenti o altre cause ancora non del tutto note) è predisposto a sviluppare esagerati livelli di interleuchina-6, questa citochina risulta deleteria. Per questo motivo, possiamo ragionevolmente pensare che per quei pazienti COVID-19 che non presentano (o non presentano ancora) livelli di interleuchina-6 superiori alla norma il trattamento con Tocilizumab non solo potrebbe essere inutile, ma addirittura deleterio: bloccare livelli accettabili di interleuchina-6 potrebbe sfavorire l’attivazione di una risposta immunitaria contro il coronavirus.

Bisognerà inoltre capire se nei pazienti COVID-19 gravi con elevati livelli di interleuchina-6, una volta spenta tramite Tocilizumab la tempesta infiammatoria il sistema immunitario sarà in grado di reagire al coronavirus. Va poi sottolineato che, pur giocando l’interleuchina-6 un ruolo chiave nella tempesta infiammatoria, anche altre citochine sono coinvolte in questo processo. Perciò, in alcuni casi bloccare soltanto l’interleuchina-6 potrebbe non bastare. Infine, il buon esito di questo e altri farmaci volti a spegnere la tempesta infiammatoria dipenderà anche dalla tempestività con cui si interviene: su pazienti in cui la tempesta infiammatoria è ormai in stadio avanzato e ha già provocato danni ai diversi organi del nostro corpo questo trattamento potrebbe non bastare.

In conclusione, nell’attesa di farmaci che bersaglino direttamente SARS-CoV-2 e nell’attesa di un vaccino che protegga chi non ha ancora contratto questo nuovo coronavirus, tocilizumab, pur con gli interrogativi esposti sopra, potrebbe rappresentare una preziosa opzione terapeutica. Ulteriori analisi ci chiariranno questo ed altri aspetti. Nel frattempo, contenere il contagio tramite un coscienzioso isolamento personale resta l’unica opzione da percorrere.

Redazione InfoNurse

Fonte: Medical Facts

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